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        氟代烷基化:Togni試劑的拓展

        2023/4/23 10:21:39  作者:阿拉丁試劑


        簡介

         在藥物和農藥候選化合物中引入高度氟化基團是調節其性質強有力的策略。引入含氟側鏈可以調節酸堿性和親脂性,改變偶極矩,鎖定確認,減輕母體化合物的不良代謝降解。由于合成途徑的局限性,含氟基團通常僅限于單個氟或三氟甲基。通過開發一套新的試劑,現在可以進行更精細的氟代烷基化,目前的氟烷基化工具包括Togni試劑、高價碘全氟烷基化試劑、氟烷基溴化物、硅烷類、羧酸鹽類以及通用于后期氟烷基化的磺酰氟類,與此同時還可與多種敏感的官能團兼容,適用性十分廣泛。

        高價碘試劑

        在過去十年中,Togni試劑已成為一種標準工具,為藥物和農藥研發提供了化合物三氟甲基化的可行途徑[1]。這些高價碘化合物是直接、溫和和高效三氟甲基化的親電CF3轉移試劑,并且在許多情況下通過三氟甲基自由基作為關鍵反應中間體。

        最近,水解穩定性和熱穩定性均有提升的其他環狀高價碘試劑已被開發為溫和且方便處理的親電氯化、氟化和疊氮化試劑。易儲藏的氟碘烷試劑可在溫和條件下對烯烴進行良好的氟官能團化和氟環化,而疊氮碘烷試劑可以用作烯醇化物疊氮化的親電疊氮化試劑。

        Togni全氟烷基試劑

         使用CF3-Togni試劑也可以進行許多類型的轉化,從而獲得稀有且具有潛在吸引力的氟化化學空間[2]。

         擁有一套“擴展的Togni試劑”,先導化合物可以在合成的最后階段變得多樣化,以提供難以獲得的氟烷基修飾衍生物。

        2CF2-“擴展的Togni試劑”與烯烴和乙炔進行自由基環化反應,從而獲得罕見的四氟雜環官能團[3]。將-CF2CF2-部分結合到環狀結構中,賦予分子一種稱為“極性疏水性”的獨特性質組合——永久電偶極子與四氟乙烯單元的疏水性相結合。

        氟代烷基溴化物

        被取代的氟烷基溴化物在被異丙基氯化鎂-氯化鋰復合物(Turbo-Grignard)金屬化后,變成強大的親核性氟烷基化試劑[4]。原位生成的氟烷基氯化鎂中間體在-40℃以下都是適度穩定的,并且可以有效地與各種親電物截留,得到-CF2CF2-連接的產物。

        氟代烷基硅烷

        氟取代的烷基硅烷用作氟代烷基合成子的傳統親核源。在用催化氟化物或醇鹽活化時,它們可以使一系列醛、反應性酮或亞胺氟烷基化。硅烷還可以參與過渡金屬催化的R-CF2CF2取代的芳族化合物的形成。

        四氟丙酸酯

        β-取代的四氟丙酸銫是便于構建氟代烷基甲酰胺的原料。這類酰胺基團的pKa值顯著低于其非氟化對應物,大大提升了該化合物作為候選藥物分子的生理和藥理潛力。與極易吸潮的游離羧酸相比,銫鹽的吸潮性降低,因此銫鹽的相關反應在空氣條件下也可操作。

        氟代烷基磺酰氟

        氟代烷基磺酰氟化物可作為反應活性適中的親電氟代烷基磺?;噭?。盡管與其同屬性的氟代烷基磺酰氯也可以作為親電氯化試劑對胺起作用,提供不需要的N-氯代胺,但是氟代烷基磺酰氟化物作為反應物參與時,氮磺?;磻磻俾示徛曳磻w系干凈,從而得到相應的磺酰胺。氨基氮原子的氟代烷基磺?;蟠蠼档土薔H基團的pKa值,用以調節候選藥物分子的行為或在高酸性氟代烷基磺酰胺周圍構建附加的分子復雜性。

        結論

        由于有機氟化學對生物制藥領域和農作物保護行業的意義越來越大,越來越依賴于新型試劑和反應的發展。這一類基于超價碘支架的新型官能化四氟乙基試劑,可以將有效地氟原子轉移到大量的有機分子上,這一概念促進了對其拓展到更復雜的(功能化)氟代烷基的發展。

        參考文獻

        1.Charpentier J, Früh N, Togni A. 2015. Electrophilic Trifluoromethylation by Use of Hypervalent Iodine Reagents. Chem. Rev.. 115(2):650-682.https://doi.org/10.1021/cr500223h

        2.Matoušek V, Václavík J, Hájek P, Charpentier J, Blastik ZE, Pietrasiak E, Budinská A, Togni A, Beier P. 2016. Expanding the Scope of Hypervalent Iodine Reagents for Perfluoroalkylation: From Trifluoromethyl to Functionalized Perfluoroethyl. Chem. Eur. J.. 22(1):417-424.https://doi.org/10.1002/chem.201503531

        3.Charpentier J, Früh N, Foser S, Togni A. 2016. Tandem Radical Fluoroalkylation?Cyclization: Synthesis of Tetrafluoro Imidazopyridines. Org. Lett.. 18(4):756-759. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b00018

        4.Budinská A, Václavík J, Matou?ek V, Beier P. 2016. Nucleophilic Tetrafluoroethylation Employing in Situ Formed Organomagnesium Reagents. Org. Lett.. 18(22):5844-5847.https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b02890

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